DMW - Deutsche Medizinische Wochenschrift

Aktuelle Fortschritte und neue Therapieoptionen in der Immunonkologie

Was ist neu? Neu, in Europa verfügbare Immuntherapien zur Behandlung solider Tumore, sind primär auf monoklonalen Antikörpern basierende Medikamente. Dazu zählen das Immunkonjugat Mirvetuximab-Soravtansin für die Therapie des Folatrezeptor-alpha-positiven Ovarialkarzinoms, der monoklonale Antikörper Zolbetuximab für das Claudin-18.2-positive Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs sowie die gegen die PD-1/PD-L1-Achse gerichteten Checkpoint-Inhibitoren, zu denen unter anderem Tislelizumab für das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, Toripalimab für das Nasopharynxkarzinom, Sugemalimab für das NSCLC sowie das Retifanlimab für das Merkelzellkarzinom zählen. Die neuesten Therapiestrategien in der Behandlung des refraktären multiplen Myeloms und B-Zell-Lymphoms liegen in der Anwendung bispezifischer Antikörper. BCMA-CD3-bispezifische Wirkstoffe Elranatamab und Teclistamab sowie Talquetamab, ein GPRC5D-CD3-bispezifischer Antikörper, wurden zur Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen. Neu in der Behandlung des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) sind die CD20-CD3-Antikörper Glofitamab und Epcoritamab, die auch nach Therapieresistenz gegen chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen einen positiven prognostischen Effekt aufweisen. Die wichtigsten neuen Kombinationstherapien sind CD38-Antikörper-basierte Immunchemotherapien als Erstlinienbehandlung des neu diagnostizierten multiplen Myeloms, Glofitamab+Gemcitabin und Oxaliplatin für die Therapie des rezidivierten/refraktären (r/r) DLBCLs sowie die Kombination aus Checkpoint-Inhibitoren + Chemotherapie für die Erstlinientherapie der unresezierbaren oder metastasierten biliären/urothelialen/bronchialen/nasopharyngealen und endometrialen Karzinome. Im Jahr 2024 erfolgte erstmals die Zulassung zweier T-Zell-basierter Therapien für solide Tumoren durch die FDA. Diese umfassen Lifileucel, eine Therapie mit tumorinfiltrierenden T-Lymphozyten (TILs) für das fortgeschrittene Melanom sowie Afamitresgene autoleucel, ein T-Zellrezeptor-modifiziertes T-Zell-Produkt zur Therapie des nicht resektablen Synovialsarkoms. Die Strategien zur Ausweitung von CAR-T-Zell-Therapien über B-Zell-Malignome hinaus sind vielfältig. Modulierbare CAR-Plattformen, die Exploration von tumorspezifischen Zielstrukturen, duale Ansätze sowie der Einsatz von zytokinsezernierenden CAR-T-Zellen gelten als zukunftsfähig.

Endometrium-Karzinom

Was ist neu?Erhebliche prognostische Verbesserungen für Früh- und Spätstadien der Endometrium-Karzinome zeichnen sich durch neue diagnostische und therapeutische Entwicklungen ab. So hat die Molekularpathologie sowohl die Klassifikation als auch die adjuvante und palliative Therapie dieser Tumoren revolutioniert. Neuerdings werden 4 Hauptgruppen unterschieden: POLE-mutierte Tumoren machen etwa 7% aller Karzinome aus und werden als „ultramutiert“ klassifiziert. Sie weisen eine exzellente Prognose auf. Mismatch-Repair-defiziente Tumoren (MMRd) sind mit etwa 25% häufig und gelten als „hypermutiert“. Sie sind ausgesprochen empfindlich gegen Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Die größte Gruppe, Tumoren ohne spezifische molekulare Signatur (No specific molecular Profile, NSMP), sind prognostisch etwa den MMRd-Tumoren vergleichbar. Schließlich werden TP53-mutierte Endometrium-Karzinome unterschieden, die eine ungünstige Prognose aufweisen.Diese molekularpathologischen Grundlagen wurden kürzlich in die neue FIGO-Klassifikation von 2023 integriert. Dadurch verändert sich die adjuvante Therapie-Indikation erheblich: Während ohne Molekularpathologie früher 60% der POLE-mutierten Tumoren adjuvant radio/(chemo)therapiert wurden, bleiben sie heutzutage aufgrund ihrer exzellenten Prognose therapiefrei. FIGO 2023 erkennt u.a. auch neue günstige Subgruppen wie das synchrone Endometrium- und Ovarial-Karzinom an.Niedrigrisiko-Patientinnen benötigen keine adjuvante Therapie. Intermediärstadien (z.B. Stadium IIB) profitieren von adjuvanter Radiotherapie. Molekulare Marker entscheiden über den zusätzlichen Therapiebedarf: POLE-mutierte Tumoren werden therapiefrei belassen, G3-endometrioide Tumoren ohne TP53-Mutation erhalten meist nur eine adjuvante Strahlentherapie, während TP53-mutierte Tumoren intensiv radiochemotherapiert werden. Hochrisiko-Patientinnen (ab Stadium IIC) erhalten üblicherweise eine Kombination aus Radiochemotherapie, gefolgt von Chemotherapie, oder eine alleinige Chemotherapie.In der Therapie der fortgeschrittenen und metastasierten Stadien haben sowohl die Immun-Checkpoint-Inhibitoren als auch der PARP-Inhibitor Olaparib einen festen Stellenwert. Bei Patientinnen ohne Mismatch-Repair-Defizienz ist in der Erstlinien-Therapie der Immun-Checkpoint-Inhibitor Durvalumab plus Chemotherapie, gefolgt von Durvalumab und Olaparib, neu zugelassen. Bei Mismatch-Repair-defizienten Tumoren ist die vorgenannte Therapie ohne Olaparib – ebenso wie Dostarlimab und Carboplatin/Paclitaxel – als Erstlinien-Behandlung zugelassen. Aufgrund des mannigfachen immunologischen Nebenwirkungspotenzials und möglicher Interaktionen ist auch für den allgemeinmedizinisch und internistisch tätigen Hausarzt die Auseinandersetzung mit den neuen Therapieoptionen von Vorteil.